此前，基于一项全球多中心、随机、对照、开放标签的临床研究KEYNOTE-177，K药已分别于2020年6月和2021年1月在美国和欧盟获批单药用于一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）基因特征的不可切除/转移性结直肠癌（mCRC）。 KEYNOTE-177研究是首个比较PD-1单药和标准化疗用于一线MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗取得阳性结果的头对头III期临床研究。该研究结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次发布1，即引起轰动。《新英格兰医学杂志》2020年12月全文刊登KEYNOTE-177研究。 而刚刚结束的2021 ASCO大会公布了KEYNOTE-177的最终总生存（OS）结果，再次肯定了其作为一线治疗的地位。结果显示2，在中位随访逾44个月（K药治疗组44.5[36.0-60.3]个月, 对照组44.4[36.2-58.6]个月时），K药组的中位OS尚未达到，对照组中位OS 36.7个月， 死亡风险降低26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359）；在有60%的对照组患者出现疾病进展后接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的干扰情况下，K药治疗组仍显示了长期的OS获益趋势，在36个月时，K药组有61%的患者仍然存活，对照组为50%。 研究共入组307例MSI-H/dMMR mCRC患者，1∶1随机分至一线帕博利珠单抗组，或mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗组。接受化疗的患者在证实PD后，可交叉至帕博利珠单抗组治疗，至多35个周期。最终分析数据截止日期为2021年2月19日。 此次研究结果提示，作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗，帕博利珠单抗与化疗相比，可以改善患者PFS，TRAE发生率较少，且患者死亡率有降低趋势，但趋势未达到统计学意义，这可能由于化疗组交叉至抗PD-1/PD-L1治疗的比例较高所致。此次研究证实，帕博利珠单抗可作为一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的新标准。 详观本次OS结果，本研究已经随访近4年时间，但仍未达到中位OS，这或许意味着研究中应该有相当一部分患者可能被完全治愈。 其次，OS分析是在第二次中期分析之后的12个月开始，此次研究中60%的对照组（化疗+靶向）患者交叉至实验组，接受帕博利珠单抗治疗，即便如此实验组OS近乎取得统计学意义的标准（研究组 vs 对照组：中位时间未达到 vs 36.7个月，P=0.0359）。 最后，从最终OS来看，MSI-H的患者在后线仍然可能对抗PD-1治疗有效，而如果一开始使用，相对于后线使用，OS还是有改善作用。由此可见，KEYNOTE-177研究进一步确认了PD-1抑制剂在MSI-H肠癌中的一线治疗地位。 此外，该研究结果对外科医生而言也颇具影响力，结果同时提示帕博利珠单抗对于晚期结直肠癌的转化治疗也存在优势。帕博利珠单抗单药一线治疗的ORR达到45.1%，比两药化疗联合靶向治疗33.1%的有效率提高了12%，对于具有潜在可转化切除病灶的CRC患者来说，这12%的提升难能可贵。为此，2021版的CSCO指南当中，基于KEYNOTE-177研究的早期结果，增加注释：“MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗”。 基于KEYNOTE-177研究的出色表现，2020年6月29日，FDA批准帕博利珠单抗一线治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）。随后，2021年《CSCO结直肠癌指南》也在取得NMPA获批适应症前，将MSI-H/dMMR患者单列，并优先给予PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药一线治疗I级专家推荐，证据级别1A类。这是一个具有里程碑意义的更新，因为这是《CSCO结直肠癌指南》根据基因特征来分类治疗方案，也是CSCO指南首次给予PD-1免疫检查点抑制剂类药物最高级别的专家推荐。相比同类国产PD-(L)1抑制剂，帕博利珠单抗更是首当其冲进入结直肠癌的一线治疗队列当中。 MSI-H/dMMR检测的影响力 MSI（MicroSatellite Instability，微卫星不稳定性）是由 MMR（MisMatch Repair，错配修复）蛋白功能缺陷所致，所以可通过检测MMR蛋白缺失来反应MSI状态。一般而言，dMMR≈MSI-H， pMMR≈MSI-L或MSS。 从基因层面来说，错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌占所有结直肠癌的15%，其中12%为散发病例，3%为遗传性病例。研究发现，MMR基因缺陷与结直肠癌的治疗、预后等具有密切联系： 1、 研究发现，MMR基因缺陷是结肠癌患者预后良好的标志。dMMR/MSI-H结肠癌患者临床进展缓慢，淋巴结转移和远处转移较少，预后相对较好。 2、 MMR基因的功能状态可以影响结肠癌化疗药物5-FU的治疗效果，Ⅱ期结直肠癌患者若出现MMR缺陷，提示化疗药物5-FU的治疗效果不佳。 3、 MSI-H/dMMR的结肠癌患者，具有广泛的免疫源性，因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂敏感，从而可以从PD-1抗体治疗中显著获益。 4、 进行遗传筛查，超过90%的林奇综合征（Lynch综合征）是由MSI引起的，而且大多数患者还会发生其他相关的肿瘤，比如结直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，而且发病年龄都比较早，具有家族聚集性，死亡率也比较高。美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐对所有具有结直肠癌病史的患者进行MSI检测，筛查林奇综合征。 可见，MSI/MMR检测在临床上具有重要意义，不仅可以对患者进行遗传筛查、预后评估分析，而且可以指导患者化疗药物、免疫检查点抑制剂获益人群的筛选等。因此，MSI/MMR状态将会是胃肠道肿瘤患者个体化治疗的一个关键指标。 基于同一研究结果，此次新适应证在中国获批，也让K药成为国内首个根据MSI/MMR状态来指导临床实践的PD-1免疫检查点抑制剂。这也是继K药在一线治疗晚期非小细胞肺癌、二线治疗局部晚期和转移性食管鳞癌，以及一线治疗不可切除的复发性头颈鳞癌治疗领域获批单药治疗适应证之后，又一个在生物标志物指导下实施精准PD-1治疗的适应证，让K药成为国内当之无愧的“精准免疫之王”。 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长沈琳教授指出：“在临床上MSI-H/dMMR是结直肠癌治疗的预后指标之一，而这类晚期患者长期以来面临着治疗方案有限的困境。随着近年来免疫治疗发展，MSI-H/dMMR已成为重要的免疫治疗生物标志物之一，帕博利珠单抗的此次获批或将改变我国这类晚期结直肠癌的一线治疗格局。” 世界卫生组织旗下国际癌症研究机构今年发布的全球癌症（GLOBOCAN）统计报告显示3， 2020年我国新增约55万结直肠癌患者，约28万人死于结直肠癌，仅次于肺癌，位于整体癌症发病第二位，居消化道肿瘤发病第一位。期待K药为这部分mCRC患者带来的不仅是长期生存的可能，而且是“去化疗”的高质量生存。 1.Thierry Andre, First-line therapy of pembrolizumab versus standard of care (SOC) in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase III, KEYNOTE-177 study. ASCO 2020, LBA4 2.Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase III KN177 study: pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO Abstract 3500, www.asco.org 3.www.gco.iarc.fr
KEYNOTE-177研究，更新数据
帕博利珠单抗组中位随访时间为44.5个月（36.0~60.3个月），化疗组为44.4个月（36.2~58.6个月）。56例（36%）患者由化疗组交叉过渡至帕博利珠单抗组，另有37例接受抗PD-1/PD-L1疗法的患者不在研究范围内（ITT中有效的交叉率为60%）。
研究结果显示，与化疗相比，OS的HR提示更利于帕博利珠单抗，并且有降低死亡风险趋势[HR 0.74；95% CI：0.53~1.03；P=0.0359，中位时间未达到（NR）vs 36.7个月]，未达统计学意义。基于保秩结构失效时间校正模型和逆概率删失加权的敏感性分析显示，OS HR分别为0.66（95% CI 0.42~1.04）和0.77（95% CI 0.44~1.38）。二次中期分析时，帕博利珠单抗的PFS优于化疗的结果符合预先规定的标准。
帕博利珠单抗组vs对照组OS结果
KEYNOTE-177研究，深度解说
● 研究结论
● OS的“点睛之作”
● 对于外科的影响力
● 改变临床治疗策略
那么，为什么CSCO指南将MSI-H/dMMR患者单列？MSI-H/dMMR检测的“分量”到底有多重呢？
首先，什么是MSI-H/dMMR？
MSI-H/dMMR和结直肠癌的关联？
参考文献：
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